W9——生育毒性


概述

一、发育毒理学

研究出生前暴露于环境有害因子导致的异常发育结局及有关的作用机制、发病原理、影响因素和毒物动力学等


第二节 发育毒性与致畸性

一、基本概念

1、畸形:发育生物体解剖学上形态结构的缺陷。
严重畸形:对外观、生理功能和(或)寿命有明显影响。
轻微畸形:对外观、生理功能和(或)寿命只有轻微影响。
致畸作用:致畸物引起畸形的过程和特性叫致畸作用和致畸性。
致畸物:能引起畸形的环境因子。

2、变异:由遗传和遗传外因素控制的外观变化,或由于分化改变而引起的差异。

3、胚体-胎体毒性
(1)胚体毒性:
外源性理化因子对孕体着床前后直到器官形成期结束时的有害影响。
(2)胎儿毒性:对孕体器官形成期结束以后的有害影响。

4、发育毒性:
出生前后接触有害因素,子代个体发育为成体之前诱发的任何有害影响。
(1)发育生物体死亡
(2)生长改变
(3)结构异常
(4)功能缺陷

5、出生缺陷:婴儿出生前即已形成的发育障碍。
包括形态结构异常(畸形)和功能缺陷(智力低下、代谢和行为异常)。

6、不良妊娠结局:妊娠后不能产生外观和功能正常的子代,包括所有的不良结果,如流产、死胎、死产、宫内生长迟缓、发育异常、新生儿和婴幼儿死亡等。

二、发育毒性作用的特点和影响因素

(一)发育各阶段发育毒性作用的特点和致畸敏感期

1、着床前期(分化前期):

从受精时起,到完成着床之前。
着床前丢失:未分化细胞受化学毒物损伤而致胚泡死亡

2、器官形成期(致畸敏感期或致畸作用危险期):

孕体着床后直到硬腭闭合的一段时间。
致畸敏感期或致畸作用危险期
器官结构畸形
胚胎死亡
✓吸收胎
✓流产
各个器官发育最旺盛时感受性最强,不同器官的敏感期(target window)不同,且有交叉重叠。
✓ 在器官形成期中不同时间给予致畸物会诱发不同器官畸形 ✓ 同一天染毒可引起多个器官受损

3、胎儿期:

器官形成结束后(人类从第56-58天起),直到分娩的一段时间。
以组织分化,生长和生理学的成熟为基本特色。接触发育毒物很可能对生长和功能成熟产生效应。
➢ 全身生长迟缓
➢ 特异的功能障碍
➢ 经胎盘致癌
➢ 死胎

4、围生期和出生后的发育期

➢ 功能方面的缺陷出生时不容易发现,需要出生后继续观察一段时间
➢ 围生期接触某些外源化学物可能暂时或永久损伤子代的免疫系统、感觉系统
➢ 围生期是一生中对致癌物最敏感的时期, 儿童期高发的肿瘤可能与出生前后暴露某些环境因素有关


(二)发育毒性的剂量-反应模式和阈值问题

发育毒性效应主要是胚胎致死,畸形和生长迟缓。其剂量-反应(效应)关系十分复杂,并且因化学物的类型,暴露的时间和剂量而改变

1、除了在较高剂量几乎全窝胚胎死亡外,正常胎、生长迟缓和结构畸形同时存在。

2、在远低于胚胎致死剂量下即可出现致畸,甚至全窝致畸。

3、有生长迟缓和胚胎致死但没有畸形发生。

4、发育毒性的阈值
➢ 需要极大的样本数,难以用实验找出一个发生率很低的剂量-反应关系
➢ 多数发育毒性机制还不了解,或支持或不支持阈值的存在
➢ 考虑个体的阈值和群体的阈值之间的区别

(三)发育毒性的物种差异

➢ 发育毒性尤其是致畸作用与遗传类型有关,存在明显的物种差异
➢ 物种差异是因为不同物种之间存在代谢变化、胎盘种类、胚胎发育的速度和方式等方面的差异。
➢ 畸形仅发生在那些能够形成活性代谢产物的物种。
➢ 一种化学物对不同物种的致畸作用可能不一致,引起畸形的类型也可能不同


三、母体毒性与发育毒性

(一)母体因素对发育毒性的影响

母体毒性:化学毒物对妊娠母体的有害效应,表现为增重减慢、功能异常、临床症状甚至死亡。

1、遗传学

孕母的遗传结构是孕体发育结果的一个 决定因素

2、疾病

母体未控制的糖尿病、感染,经过间接的疾病相关的母体变化或直接经胎盘的感染对孕体有不利的影响

3、营养

蛋白质、热量、维生素,微量元素及酶辅因子的缺乏已知对妊娠有不利的影响

4、应激

不同形式的母体毒性可能通过诱导生理学的应激反应产生发育毒性

5、胎盘毒性

胎盘毒性可能危及其功能和产物,或促进对孕体的有害效应

(二)母体毒性与发育毒性的关系

1、具有发育毒性,但无母体毒性
最容易被忽视也最危险
2、出现发育毒性也出现母体毒性
只在母体毒性时观察到发育毒性
3、具有母体毒性,但不具有致畸作用
这类物质在妊娠期很容易引起警觉, 避而远之
4、在一定剂量下,既无母体毒性,也不表现发育毒性


四、父源性发育毒性

某些出生缺陷与男性因素有关,称为父源性出生缺陷
➢ 遗传缺陷
➢ 年龄因素
➢ 外界暴露因素


五、人类发育毒物

➢ 流行病学调查证实,能引起人类发育异常的发育毒物或致畸物有40余种,包括:辐射、感染、母体损害和代谢失调的因素、药物和环境化学物质


第三节 致畸(发育毒性)作用机制

(这一趴他上课直接略过了,我就简单写点)
一、基因突变与染色体畸变
二、细胞损伤与死亡
三、干扰细胞-细胞交互作用
四、通过胎盘毒性引起发育毒性
五、干扰母体稳态
内分泌干扰作用
六、宫内重编程与胚胎发育毒性


第四节 发育毒性和致畸作用试验与评价

一、哺乳动物发育毒性试验

➢ 最佳联合方案是对成年动物进行染毒并包括子代从受精卵到性成熟所有生长发育阶段
➢ 观察期应贯穿一个完整的生命周期,以检测近、远期效应
➢ 最常选用的方案为三阶段试验
(细节一般不考)

生殖发育过程可分为6个阶段

1、从交配前到受孕:检查成年雄性和雌性生殖功能、配子发育与成熟、交配行为、受精。

2、从受孕到着床:检查成年雌性生殖功能、胚胎着床前发育、着床。

3、从着床到硬腭闭合:检查成年雌性生殖功能、胎体发育、主要器官形成。

4、从硬腭闭合到妊娠结束:检查成年雌性生殖功能、胎体的发育与生长、器官的发育与生长。

5、从出生到断乳:检查成年雌性生殖功能、新生仔对宫外生活的适应性、断乳前的发育与生长。

6、从断乳到性成熟:检查断乳后的发育与生长、对独立生活的适应、达到完全的性功能。

三段生殖毒性试验:

I段:生育力和早期胚胎发育毒性试验(一般生殖毒性试验)
研究目的:评价毒物对配子发生和成熟、交配行为、生育力、胚体着床前和着床的影响。
(研究动物、给药时间、处死时间、主要观察指标、结果评定我略过了,后面都)

II段:胚体-胎体毒性试验(致畸试验)
研究目的:评价母体自胚泡着床到硬腭闭合期间接触受试物对妊娠雌性和胚体-胎体发育的影响。

III段:出生前后发育毒性试验(围生期毒性试验)
研究目的:评价母体自着床至断乳期间接触化学毒物对妊娠/哺乳母体、孕体及子代发育至性成熟的影响。
(既然他都说不考大实验了,那........开摆!)

二、流行病学研究和人类发育毒物的确定

三、发育毒性的初筛和替代试验