W7——外源化学物致突变性作用

概述

突变的后果

自发突变

自发突变是生物进化的主要因素

诱发突变

由诱变剂（mutagen）诱发的突变

致突变性（Mutagenicity）

引起遗传物质发生突变的性质和能力，包括基因突变和染色体数目/结构异常

遗传毒性

指对基因组的损害能力，包括对基因组毒作用引起的致突变性及其他各种不用效应

化学毒物致突变的类型

基因突变、染色体畸变&数目改变

一、基因突变

1.碱基置换（base substitution）

由错误配对（mispairing）导致原来的碱基对被错误碱基对所置换，称碱基置换

同义突变：

翻译成的多肽链没有变化

错义突变

碱基序列的改变引起了产物氨基酸序列的改变

无义突变

当单个碱基置换导致出现终止密码子时，多肽链将提前终止合成，所产生的蛋白质大都失去活性或丧失正常功能

终止密码突变

DNA分子中一个终止密码发生突变，成为编码氨基酸的密码子时，多肽链的合成将继续进行下去，肽链延长直到遇到下一个终止密码子时方停止，因而形成了延长的异常肽链

2.移码突变

发生一对或几对的碱基减少或增加，以致从受损点开始碱基序列完全改变，形成错误的密码，并转译成为不正常的氨基酸

3.密码子插入或缺失

碱基对减少或增加3对

4. 动态突变（拓展）

DNA分子中碱基重复序列，尤其是基因编码序列或侧翼序列的三核苷酸重复，在一代代传递过程中靠你倍数发生扩增二导致的突变（只是了解）

二、染色体结构异常（畸变）（chromosome aberration）

染色体或染色单体经过断裂-重换或互换机理可产生染色体畸变及染色单体畸变
缺失（deletion）
重复（duplication）
倒位（inversion）
易位（translocation）

三、染色体数目改变--非整倍体和多倍体

细胞的染色体数目不同于正常的细胞染色体数目，或称为基因组突变，即基因组中染色体数目的改变
非整倍体：增加或减少一条或几条染色体；
多倍体：染色体数目成倍增加
（PPT上有常见病例）

小结

DNA损伤的修复

1、损伤识别

GG-NER与TC-NER的不同

2、切除损伤部位

27-30核苷酸

3、连接缺口

致突变化学物及其作用机制

一、以DNA为靶的直接诱变作用

（1）碱基损伤

（这一段用书上的）

1.碱基烷化

烷化剂：对DNA和蛋白质都有强烈烷化作用的物质
修复的机制以直接修复和错配修复为主
芥子气（生化武器）

2.碱基类似物取代

有些化学物的结构与碱基非常相似，称为碱基类似物
在细胞周期的DNA合成期（S期），碱基类似物和正常碱基竞争，取代期位置，造成错误配对，即发生碱基置换。

3.碱基化学结构改变或破坏

某些化合物与碱基相互作用，可使碱基的虎穴结构发生改变，碱基化学结构改变后，使碱基配对异常，导致碱基置换，修复的机制以碱基切除修复为主

4.DNA加合物形成

活性化学物和细胞大分子之间通过共价键形成稳定复合物，很难用一般的化学或生物学方法使其解离

（2）DNA链断裂

5.平面大分子嵌入DNA链

6.DNA链断裂

7.二聚体的形成

8.DNA-蛋白质交联物形成

9.DNA-DNA交联物形成

二、不以DNA为靶的间接诱导作用

1.干扰细胞分裂过程
纺锤体、中心粒等。
2.对DNA合成和复制相关酶的影响

3.DNA修复抑制

致突变作用的危害

代谢对致突变作用的影响

大多数遗传毒物（致癌物）代谢活化后产生毒性
代谢后生成具有亲电性质的活性中间体，中间体发挥毒性
细胞色素P450酶使重要的代谢酶，代谢酶主要在肝脏

遗传因素对致突变作用的影响

（一）代谢酶遗传多态性
1、氧化代谢酶
2、酯酶
3、谷胱甘肽转移酶
（二）修复功能的个体差异

化学物致突变作用的检测

二、常用的遗传毒理学实验

(一）细胞重复突变实验（Ames试验）

检测受试物是否具有致突变性。（要考）*

（二）TK基因突变实验

（三）染色体畸变实验

（四）微核实验

染色体或染色单体的无着丝点断片或纺锤丝受损伤而丢失的整个染色体
可检出DNA断裂剂和非整倍体诱变剂
灵敏度与细胞遗传学试验基本相同
简易、省时

（五）单细胞凝胶电泳（SCGE）试验

（不考，看一眼）

（后面讲了突变检测方法，应该不考？）