W5——一般毒性作用

概述

一般毒性作用

一般毒性作用：实验动物单次、多次或长期染毒所产生的总体毒性综合效应。
观察全身各系统对外源化学物的毒作用反应。

特殊毒性

— 三致、生殖毒性、联合毒性
— 迟发神经毒性、致敏实验

一般毒性作用分类

（按照接触时间长短）
— 急性毒性作用
— 亚急性毒性作用
— 亚慢性毒性作用
— 慢性毒性作用

一般毒性评价和研究的目的

（1）确定受试物毒作用的表现和性质；
（2）确定剂量-反应（效应）关系；
（3）确定毒作用的靶器官；
（4）确定损害的可逆性。

急性毒性作用（重点）

一、概述

（一）急性毒性作用的概念

机体一次或24h内多次接触一定剂量的外源化学物后在短期内所产生的毒作用及死亡。

注意：时间；次数；强度

（二）急性毒性试验的目的

（1）求致死剂量（LD50）及其他急性毒性参数；
（2）观察中毒表现、毒作用强度和死亡情况，初步评价毒物的毒效应特征；
（3）为其他毒理实验提供接触剂量和选择观察指标的依据；
（4）为毒理学机制研究提供线索。

二、急性毒性试验方法的要点

（一）经典的急性毒性试验

（详见第六章实验设计）

（二）急性毒性替代实验

1、限量实验
用于受试物的毒性很低的情况

2、固定剂量法

3、急性毒性分级法
以死亡为终点的分阶段试验法

4、上下移动法或阶梯法

死亡或其他为观察终点

（三）毒性作用观察

全面观察动物的各种反应和变化，仔细分析实验动物在染毒后出现的中毒表现

观察时间和周期
• 染毒以后应即刻开始观察动物中毒表现和死亡情况
• 给药当天应连续或多次观察，以后可根据情况，每天2次或多次观察直至试验周期结束
病理观察周期一般为14天
LD50
意义：
1、评价、比较药物毒性大小
2、计算药物的治疗指数、药效剂量和毒性剂量的距离
3、为后续重复给药毒理学试验提供参考
4、比较不同途径LD50，获得生物利用度
5、推测人类的致死剂量和中毒体征

局限性：
1、评价新药时提供信息少，实用性有限；
2、波动大，影响因素多；
3、物种差异大；
4、经典急性毒性试验消耗动物多。

急性毒性分级
四个等级：
高毒（LD50<25mg/kg），有毒（25-200mg/kg），
有害（200-2000mg/kg），不分级（＞2000mg/kg）

局部刺激作用

（要求里好像无，所以直接跳过了）

短期、亚慢性和慢性毒性作用

一、概述

✓ 实际接触环境多是长期、重复、低水平
✓ 长期重复剂量染毒和一次剂量染毒的毒作用可能完全不同
✓ 根据重复接触时间的长短，分为重复剂量毒性作用（短期），亚慢性毒性作用，慢性毒作用
✓ 相应的评价试验

（一）蓄积作用 (accumulation)

蓄积作用是发生慢性毒性作用的前提
物质蓄积（material accumulation）
功能蓄积（functional accumulation）

（二）短期重复剂量毒性作用、亚慢性毒性和慢性毒性作用的基本概念

➢ 短期重复剂量毒性作用：试验动物或人连续接触外源化学物14-30天所产生的中毒效应
➢ 亚慢性毒性(subchronic toxicity): 连续较长时间(相当于生命周期的1/10)接触外源性化学物所引起的毒性效应
➢ 慢性毒性(chronic toxicity): 实验动物长期染毒外源化学物所产生的毒性效应，长期没有统一、严格的时间界限，可以终生

二、观察指标

（1）一般观察：动物体重、饲料消耗量
（2）实验室检测项目：血液学指标、血液生化指标（总血量10%）、尿液检查
（3）尸解和组织病理学检查：脏器重量和脏器系数
（4）病理学检查：靶部位
（5）可逆性观察：1/3余下停止染毒，继续观察2-4w，观察可逆程度和迟缓毒性
（6）指标观察时间
（7）特异性指标及其他