阿尔兹海默症

概述

Alzheimer’s disease (AD)
AD是一病因未明的原发性退行性脑变性疾病。起病于老年和老年前期，隐匿起病，不可逆进展，进行性认知功能减退，伴有人格改变，最终导致丧失生活自理能力并死亡。病理特征是以淀粉样蛋白沉积为核心的老年斑和神经纤维缠结等病变，胆碱乙酰化酶及乙酰胆碱含量显著减少。
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病因未明，以进行性认知功能障碍和行为损害为特征的CNS退行性病变是最常见的病因。包括遗传、年龄、性别、唐氏综合征家族史、脑外伤史、低教育水平及病毒感染等。

病因及发病机制

遗传因素

淀粉样前体蛋白(amyloid precursor protein，APP)基因： 21号染色体
早老素1(presenilin l，PS1)基因：14号染色体
早老素2(presenilin 2，PS2)基因：1号染色体
载脂蛋白E(ApoE)基因：19号染色体

神经递质障碍

胆碱能系统：脑内隔区、Meynert基底核等部位的胆碱能神经元明显减少。
大脑皮质及海马胆碱乙酰转移酶(ChAT)、乙酰胆碱酯酶(AChE)活性降低。
ACh水平降低，且降低的程度与痴呆的严重性呈正相关。

细胞骨架改变

氧化应激

细胞凋亡

炎性/免疫反应

雌激素

其他

高血压、糖尿病、高脂血症、高血清同型半胱氨酸、房颤、脑外伤、慢病毒感染、文化程度低、独居、吸烟、重金属（铝、铁、锌、硒、锰等）接触史等因素也可能参与AD的发病。

临床表现

1.起病隐匿

——主要表现持续进行性的认知功能衰退而无缓解

视空间技能障碍、失认及失用

2.情感障碍

部分患者早期以情感障碍为主，如躁狂、抑郁，随着病情加重，痴呆症状逐渐明显。
疲乏、焦虑和消极情绪（如面对生疏和复杂的事务）
性格改变，缺乏羞耻及道德感，如不修边幅、不爱清洁自私多疑等

3.精神症状可出现定向力障碍

时间-------地点------人物

4.躯体方面

苍老，终日无语而卧床，社会接触能力丧失（包括亲友）
四肢出现强直或屈曲瘫痪，括约肌功能障碍
并发全身系统的症状（如感染、压疮及全身性衰竭症状）

总结

AD的临床表现主要包括：
（1）四大核心症状（记忆障碍；认知障碍；失语；④视空间技能障碍、失认及失用）
（2）伴随症状：
认知功能损害：AD的核心症状
精神病性症状：妄想、幻想、情感障碍、攻击行为、活动异常、饮食障碍、生活节律改变等

辅助检查

1．神经心理学：

①大体评定量表，如简易精神状况检查量表（MMSE )、阿尔茨海默病认知功能评价量表（ADAS-cog）、长谷川痴呆量表（HDS）、Mattis痴呆量表等；
② 分级量表，如临床痴呆评定量表（CDR）和总体衰退量表（GDS）；
③精神行为评定量表如汉密尔顿抑郁量表（HAMD）、神经精神问卷（NPI）；
④用于鉴别的量表，如Hachiinski缺血量表

2．神经影像学

CT可见脑萎缩、脑室扩大；头颅MRI见双侧颞叶、海马萎缩；PET检查可见双侧颞叶海马区血流和代谢降低。

3．脑电图

早期波幅降低和α节律减慢，随病情进展出现广泛的θ活动，晚期表现为弥漫性慢波，在普遍θ波背景上重叠δ波。

4．脑脊液（CSF）

常规检查多正常，
ELISA检测CSF中的tau蛋白升高、
Aβ42降低。

5. 基因检查

有家族史的患者可进行
APP、PS1、PS2基因检测。

分型

治疗

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（1）胆碱酯酶抑制剂

记忆与脑内的乙酰胆碱和丁酰胆碱含量相关。AD患者中胆碱能神经元变性、ACh水平降低，AD脑内丁酰胆碱酯酶活性增加进一步加重AD脑中胆碱能缺失。
第一代：他克林（因严重肝脏毒性，现已停止使用）
第二代：多奈哌齐、利斯的明、加兰他敏、石杉碱甲、卡巴拉汀等

（2）兴奋性氨基酸受体拮抗剂

N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）受体开放是完成记忆-长时程效应的一个重要环节。AD患者NMDA受体处于持续轻度激活状态，导致记忆-长时程效应失效、认知功能受损，同时引发钙离子超载，细胞凋亡等兴奋性氨基酸毒性。
常用药物：美金刚（FDA批准用于治疗中、重度痴呆的治疗药物）

（3）脑代谢增强药物

脑血流减少和糖代谢减低是AD的重要病理变化，血管扩张药可增加脑血流。脑细胞代谢药可提高脑对葡萄糖的摄取和利用，改善症状或延缓疾病进展。
常用药物：银杏叶提取物、γ-氨基丁酸、吡拉西坦、奥拉西坦、茴拉西坦等。

（4）抑制炎症相关治疗

因老年斑和神经纤维缠结是AD最具有特征的病理改变，且老年斑周围有大量活化的胶质细胞和炎症因子分泌，故神经炎性反应在AD发病机制中作用备受关注。
非甾体类抗感染抑制炎症相关治疗：如消炎痛
抑制胶质细胞相关活性：如兰索拉唑、奥美拉唑，罗格列酮等。
AD相关炎症因子治疗：依那西普（抗肿瘤坏死因子抑制剂）

（5）针对精神和行为症状的药物：

抑郁状态：三环类和四环类抗抑郁药如阿米替林、丙咪嗪、多塞平等。选择性5-羟色胺再摄取抑制剂如帕罗西汀、舍曲林、氟西汀、西酞普兰等。
精神和行为症状管理：传统（氯丙嗪、氟哌啶醇、舒必利等）
新型（氯氮平、利培酮、奥氮平、喹硫平等）
睡眠障碍：（苯二氮卓类、曲唑酮等）

（6）针对Aβ治疗

AD的重要病理特征是老年斑和神经元纤维缠结。老年斑主要由于β淀粉样蛋白（Aβ）组成。当前研究表明Aβ是AD的致病物质。
抑制Aβ生成：α-分泌酶激动剂、β分泌酶抑制剂、γ-分泌酶抑制剂和γ-分泌酶调节剂。
促进Aβ清除：促进Aβ降解（中性内太酶、胰岛素降解酶）
抑制Aβ聚集药物（金属离子鳌合剂如氯碘羟喹）
Aβ免疫疗法：提升机体抗Aβ抗体的水平，通过抗原 抗体特异性结合，清除脑内沉积的Aβ。

AD的外科治疗

脑深部电刺激术（deep brain stimulation DBS）
颈部超显微淋巴静脉吻合术