W2——毒理学概念
毒物、毒性、毒作用
毒物
在一定条件下，以较小剂量进入机体就能干扰正常的生化过程或生理功能，引起暂时或永久性的病理改变，甚至危及生命的化学物质称为毒物（poison）
1、工业化学品
2、食品添加剂
3、日用化学品
4、农用化学品
5、医用化学品
6、环境污染物
7、生物毒素
8、军事毒物
9、放射性物质
毒性（toxicity）
指化学物质引起有害作用的固有的能力
剂量相同时，对机体损害能力越大的化学物质，毒性越高。相对于同一损害指标，需要剂量越小的化学物质，其毒性越大
毒性是物质一种内在的、固有的能力，取决于理化性质，化学结构
选择毒性
一种化学物质支队某种生物产生损害作用，而对其他种类生物无害；或只对机体内某一组织器官发挥毒性，而对其他组织器官不具毒性
原因：
1、物种和细胞学差异
2、不同生物或组织器官对化学物质生物转化过程的差异
3、不同组织器官对化学物质亲和力的差异
4、不同组织器官对化学物质所致损害的修复能力的差异
靶器官
化学物质被吸收后可随血流分布到全身各个组织器官，但其直接发挥毒作用的部位往往只限于一个或几个组织器官，这样的组织器官称为靶器官（target organ）
许多化学物质有特定的靶器官，另有一些则作用于同一个或同几个靶器官，这在化学结构与理化性质近似的同系物或同类物中更为多见。
另外，在同一靶器官产生相同毒效应的化学物质，其作用机制可能不同。
蓄积毒性(accumulation toxicity)
外源化学物连续地进入机体，且吸收速度或总量超过代谢转化排出的速度或总量，化学物质可能在体内逐渐增加并贮留，这种现象称为化学物质的蓄积作用
蓄积作用是发生慢性毒性作用的前提
物质蓄积（material accumulation）
反复多次接触化学毒物，可以用分析方法测出体内物质的原型或其代谢产物
功能蓄积（functional accumulation）
长期接触某些化学毒物后，机体内虽不能测出其原型或代谢产物，却出现了慢性毒性作用，也称损伤蓄积、机制蓄积
储存库（depot）
化学物质易蓄积的组织部位
机体常见的储存库有血浆蛋白、脂肪组织、肝脏、肾脏、骨骼等 原型、代谢转化产物；与某些物质结合
是发生慢性毒性作用的基础
毒性分级和评价
急性毒性试验求出LD50(LC50)值，通过LD50值进行急性毒性分级(acute toxicity classification)，评价毒物的急性毒性强弱，比较毒物的急性毒性大小
毒作用及其分类
毒作用（toxic effect）又称为毒效应，是化学物质对机体所致的不良或有害的生物学改变，故又可称为不良效应、损伤作用或损害作用。
毒作用是化学物质或代谢产物在作用部位达到一定数量并停留一定时间，与组织大分子成分互相作用的结果。
毒作用谱（毒效应谱）
毒效应的性质与强度的变化
1、速发与迟发作用
速发作用：机体与化学物质接触后在短时间内出现的毒效应
迟发作用：机体接触化学物质后，中毒症状缺如或虽有中毒症状但似已恢复，经过一定的时间间隔才表现出来的毒效应
致癌物的潜伏期往往很长，从机体与之初次接触到出现肿瘤有时需要20-30年时间，又称为远期作用
2、局部与全身毒作用
局部作用：指发生在化学 物质与机体直接接触部位处的损伤作用
全身作用：指化学物质经血液循环到达体内其他组织器官引起的毒效应
3、可逆与不可逆作用
可逆作用（reversible effect）：指停止接触化学物质后，造成的损伤可以逐渐恢复
不可逆作用（irreversible effect）：停止接触化学物质后，损伤不能恢复，甚至进一步发展加重。
4、急性与慢性毒作用
急性毒作用（acute toxic effect）：指外源化学物一次性、较大剂量暴露对机体造成的损伤
慢性毒作用（chronic toxic effect）：指某些外源化学物长期、反复多次暴露对机体产生的损伤
5、一般毒作用与特殊毒作用
一般毒作用（general toxic effect）：指外源化学物暴露对机体产生的、经常性的、传统概念意义上的损伤。
特殊毒作用（special toxic effect）：指某些外源化学物暴露引起机体出现的突变、肿瘤、畸胎等特殊的损害作用
超敏反应
某些化学物质与机体接触后，与内源性蛋白结合为抗原并激发抗体产生，称为致敏；当再度与该化学物质或结构类似物质接触时，引发抗原抗体反应，产生典型的过敏反应症状
化学物质所致的过敏性反应在低剂量下即可发生，难以观察到剂量-反应关系。损害表现多种多样，轻者仅有皮肤症状，重者可致休克，甚至死亡
特异质反应
特异质反应（idiosyncratic reaction）系由于遗传因素所致的对某些化学物质的反应异常
例：人群饮酒的差异
损害作用与非损害作用
化学物质对机体产生的生物学效应既有损害作用又有非损害作用。但在许多情况下，区别损害作用和非损害作用比较困难，尤其在临床表现出现之前更是如此
1、损害作用：
损害作用所致的机体生物学改变是持久的，可逆或不可逆的，造成机体功能容量，体力劳动负荷能力等涉及解剖、生理、生化和行为等方面的指标的改变，维持体内的稳态能力下降，对额外应激状态的代偿能力降低以及对其他环境有害因素的易感性增高，使机体正常形态、生长发育过程受到影响，寿命缩短。
2、非损害作用
机体发生的一切生物学变化都是暂时和可逆的，在机体代偿能力范围之内，不造成机体形态、生长发育过程及寿命的改变，不降低机体维持稳态的能力和对额外应激状态代偿的能力，不影响机体的功能容量的各项指标改变，也不引起机体对其他环境有害因素的易感性增高
联合毒作用
两种或两种以上外源化学物同时或先后进入机体，产生的毒性效应被称为联合毒作用
非交互作用
交互作用
反应毒作用终点的观察指标
特异指标：指标的出现与特定化学物质之间有着明确的因果关系，常有助于中毒机制的阐明是其优点
死亡指标：简单、客观、易于观察，虽然比较粗糙，不能反映毒作用的本质，但可作为衡量不同作用部位和作用机制的化学物质毒性大小的标准
剂量-反应（效应）关系
一、剂量
剂量（dose）有多种表示方式。
不但可指机体接触化学物质的量或在试验中给予机体受试物的量
（外剂量）
又可指化学物质被吸收入血的量（内剂量）
或到达靶器官并与其相互作用的量(靶剂量、生物有效剂量)
虽然靶剂量直接决定了化学物质所致机体损伤的性质与强度，但由于检测比较复杂，故毒理学中的剂量通常是指机体接触化学物质的量或给予机体化学物质的量（外剂量），单位为mg/kg体重、mg/cm2皮肤等
1、暴露剂量
也称接触剂量，指与机体实际接触的量或环境中机体接触毒物的总量，又称为外剂量
给予剂量*
应用剂量*
2、吸收剂量
也称内剂量，指已被机体吸收进入血液到达体内的量
3、生物有效剂量
又称靶剂量，是指被吸收且到达毒作用器官组织产生毒作用的剂量
二、效应与反应
效应-量反应
量反应通常用于表示化学物质在个体中引起的毒效应强度的变化
量反应: 属于计量资料，有强度和性质的差别，可以某种测量数值表示
反应-质反应
质反应则用于表示化学物质在群体中引起的某种毒效应的发生比例
属于计数资料，没有强度的差别，不能以具体的数值表示，一般以百分率或比值表示，如死亡率、肿瘤发生率等。其观察结果只能以“有”或“无”、“异常”或“正常”等计数资料来表示
三、剂量-反应关系和剂量-效应关系*
（自学）
（其实就是懒=v=）
四、剂量-时间-反应（效应）关系*
（别问，还是懒）（自学）
毒物毒效应与暴露时间（t）和暴露剂量（c）间存在一定的关系。如粉尘暴露浓度、暴露持续时间与肺尘埃沉着病发病之间的关系
五、毒物兴奋效应
即在低剂量条件下表现为适当的刺激（兴奋）反应，而在高剂量条件下表现为抑制作用
六、生物学标志（感觉好乱）
(生物学标记或生物标志物)是指针对通过生物学屏障进入组织或体液的化学物质及其代谢产物、以及它们所引起的生物学效应而采用的检测指标，可分为接触生物学标志、效应生物学标志和易感性生物学标志三类
1、暴露生物标志
是对各种组织、体液或排泄物中存在的化学物质及其代谢产物，或它们与内源性物质作用的反应产物的测定值，可提供有关化学物质暴露的信息
暴露生物标志又分为体内剂量标志和生物效应剂量标志
体内剂量标志可以反映机体中特定化学物质及其代谢物的含量，即内剂量或靶剂量。
生物效应剂量标志可以反映化学物质及其代谢产物与某些组织细胞或靶分子相互作用所形成的反应产物含量。生物效应剂量标志的使用有助于准确的建立剂量-反应关系
2、效应生物标志
指可以测出的机体生理、生化、行为等方面的异常或病理组织学方面的改变，可反映与不同靶剂量的化学物质或其代谢产物有关的健康有害效应的信息
3、易感性生物学标志
反映机体对化学物质毒作用敏感程度的指标。由于易感性的不同，性质与剂量相同的化学物质在不同个体中引起的毒效应常有很大差异，这种差异的产生是多种因素综合作用的结果，其中遗传因素起到了十分重要的作用
易感性生物学标志主要用于易感人群的筛检与监测，在此基础上可采取有效措施进行有针对性的预防
毒性参数与安全限制
一、一般毒性参数
1、毒性上线参数
绝对致死剂量：指化学物质引起受试对象全部死亡所需要的最低剂量或浓度。由于个体差异，受试群体中总是有少数高耐受性或高敏感性的个体，故常有很大的波动性
半数致死剂量：........半数死亡...........
是评价化学物质急性毒性大小最重要的参数，也是对不同化学物质进行急性毒性分级的基础标准。
化学物质的急性毒性越大，其LD50的数值越小
最小致死剂量LD01：指化学物质引起受试对象中的个别成员出现死亡的剂量。从理论上讲，低于此剂量即不能引起死亡
最大耐受剂量LD0：化学物质不引起受试对象出现死亡的最高剂量。LD0也受个体差异的影响，存在很大的波动性
LDO和LD100常作为急性毒性试验中选择剂量范围的依据
2、毒性下限参数
阈剂量（threshold dose）
化学物质引起受试对象中的少数个体出现某种最轻微的异常改变所需要的最低剂量， 又称为最小有作用剂量
急性：一次接触
慢性：多次反复接触
受检测手段限制，很难准确测得
观察到有害作用的最低水平（LOAEL）
在规定的暴露条件下，通过实验和观察，一种物质引起机体（人或实验动物）某种有害作用的最低剂量或浓度
未观察到有害作用水平（NOAEL）
在规定的暴露条件下，通过实验和观察，一种外源化学物不引起机体（人或实验动物）可检测到的有害作用的最高剂量或浓度
具体实验条件会影响LOAEL和NOAEL，需注明
LOAEL和NOAEL是评价外源化学物毒作用与制订安全限值的重要依据
3、基准剂量（benchmark dose，BMD）
是指外源化学物导致少量个体（如5%）出现特定损害作用的剂量的95%可信区间下限值
毒性特征描述参数*
（自学）（偷懒）（摆烂）
安全限值
安全限值即卫生标准，是对各种环境介质中的化学、物理和生物有害因素规定的限量要求。是国家颁布的卫生法规的重要组成部分，是政府管理部门对人类生活和生产环境实施卫生监督和管理的依据，是提出防治要求、评价改进措施和效果的准则，对于保护人民健康和保障环境质量具有重要意义（废话）
1、安全性（safety）
在规定条件下化学物暴露对人体和人 群不引起健康有害作用的实际确定性
2、风险度（risk）
危险性或风险度，指在具体的暴露条件下，某一种因素对机体、系统或（亚）人群产生有害作用的预期概率
3、安全限值
在制定安全限值时，最重要的毒性参数是LOAEL和NOAEL。化学物质的安全限值一般是将LOAEL或NOAEL缩小一定的倍数来确定的。这个缩小的倍数称为安全系数或不确定系数
安全限值=NOAEL/安全系数
在选择安全系数或不确定系数时要考虑多种因素，如化学物质的急性毒性等级、在机体内的蓄积能力、挥发性、测定LOAEL或NOAEL采用的观察指标、慢性中毒的后果、种属与个体差异大小、中毒机制与代谢过程是否明了等